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作者：唐赟著

出版社：化学工业出版社

出版时间：2020-04-01

书籍编号：30617942

ISBN：9787122359933

正文语种：中文

字数：578902

版次：

所属分类：教材教辅-大学

内容提要

《药物设计学》全书共四篇：导论篇、基础篇、方法篇、应用篇。其中导论篇（第1章）总体介绍药物、药物发现、药物设计等基本概念，以及药物设计的发展历程、主要特性；基础篇（第2～5章）主要介绍药物设计学的分子基础、理论基础、信息学基础以及传统药物设计知识；方法篇（第6～9章）主要介绍药物靶标识别和预测方法、计算机辅助先导化合物发现方法、计算机辅助先导化合物优化方法、临床前研究中的药代动力学性质与毒性预测方法；应用篇（第10章）则为读者选取了几个成功的药物设计实例。本书从基本概念入手，兼顾基础知识、基本技能和应用实例，整体内容深入浅出，写作语言浅显易懂，章节体系与其它同名教材有较大不同，在传统药物设计的基础上，重点突出计算机辅助药物设计。

《药物设计学》可作为全国高等医药院校药学专业及相关专业的本科生、研究生教材，也可供从事新药研究和开发的科研人员参考。

版权页

书名：药物设计学

作者：唐赟编著

CIP号：第003213号

ISBN：978-7-122-35993-3

责任编辑：褚红喜　宋林青

出版发行：化学工业出版社（北京市东城区青年湖南街13号 100011）

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网址：http://www.cip.com.cn

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序

新药创制是我国建设创新型国家的重点领域之一，而计算机辅助药物设计业已成为创新药物发现的驱动力和关键核心技术。因此，对药学及相关专业的大学生而言，如果能学习一些计算机辅助药物设计的知识，将会有助于推动我国新药发现和研究能力的提升。特别是在大数据和人工智能技术来临的时代，以计算机辅助为主要手段的药物设计学已发展成为一门新兴交叉学科，急需一本面向大学生的与时俱进的教材，以普及药物设计学相关知识，从而为我国新药创制培养更多掌握药物设计思想的专业人才。

国际上计算机辅助药物设计研究的兴起是在20世纪60年代初期。相比之下，我国药物分子设计研究起步较晚，大体始于20世纪70年代后期，我的导师嵇汝运院士是我国药物设计学科的一位奠基人。我于1978年考入中国科学院上海药物研究所，在嵇先生指导下攻读研究生，开始接触这个全新的领域。20世纪80年代，嵇先生在国内学术期刊上发表了多篇科普文章，推动药物设计在国内逐步发展起来。唐赟是1991年考入上海药物研究所跟随嵇先生和我学习药物分子设计的，算是我国较早进入该领域的研究人员之一，至今已近三十个年头，可以说是参与和见证了计算机辅助药物设计在我国发展和壮大的过程。多年在一起工作，我对他非常熟悉。他在学期间，就在比较简陋的条件下做出了一些具有创新性的研究，比如将现在非常热门的人工神经网络方法引入药物设计研究中；率先采用同源模建方法让我们看见了多巴胺受体和阿片受体的三维结构模型，进而研究了相关药物的作用机制，并得到了后续生物实验的证实；他还针对多种药物的类似物进行了3D-QSAR研究，为我国新药发现做出了贡献。最近蒋华良院士牵头为《中国科学：生命科学》撰写综述，系统回顾了我国药物分子设计四十年的发展历程，以向新中国成立七十周年献礼，其中就可以看到唐赟的相关贡献。

唐赟1996年从上海药物研究所博士毕业以后，曾到国外留学、工作近八年，2004年回国开展独立研究，先是在复旦大学工作，后到华东理工大学协助蒋华良院士创建药学院。自进入华东理工大学工作以来，他一方面协助建立了从本科专业到一级学科博士点和博士后流动站的完整的药学学科链，另一方面积极进行药物设计学的科学研究和人才培养。十几年来辛勤耕耘终有收获，如今药物设计学已是华东理工大学药学学科的特色方向，他主讲的药物设计学课程是上海市重点课程，药学专业的本科生和研究生都听过他的课，他负责的药学学科在教育部第四轮学科评估中也名列国内B+行列。目前，已培养了十几位博士和四十几位硕士，这些毕业生正在制药企事业单位或高等院校发挥着骨干作用。

在长期的教学和科研实践中，他深感一本合适的药物设计学教材对本科生和研究生学习和应用非常重要。因此，多年前他就筹备撰写这样一本适用而有特点的教材，以反映最新的学科概貌，又不至于太过深奥，可以作为药物设计学入门之用。

经过多年的努力，尤其是最近一年多时间的集中精力撰写，现在终于完成了书稿，可喜可贺！由于唐赟一直在药物设计一线从事科研和教学工作，熟悉本学科领域的主要内容和前沿发展方向，因而对本学科具有较好的理解和认识。我阅读了这部书稿，感觉本书内容新颖，语言浅显易懂，从基础到方法到应用都有涉及，不但包括常见的先导化合物发现与优化方法，而且包括新发展的潜在靶标预测、临床前药代动力学性质与毒性预测等方法，比较系统、全面地反映了药物设计学的主要内容。书中案例充分，且许多案例更是他及其研究团队这些年来已发表的研究成果。尤其是有些章节，比如信息学基础、靶标预测、基于结构的先导化合物优化、骨架跃迁、药代动力学性质与毒性预测等，都是他精心撰写的，并提供有大量最新文献，这些内容可以说是首次进入国内同类教材。相信本教材的出版，将丰富药物设计学的学科内涵，让大家从教材中接触到科研文献中的前沿领域，对推动我国药物设计学的人才培养和新药创制事业一定会有重要作用。

当然，药物设计学仍然是一门发展中的学科，尤其是随着大数据和人工智能技术的快速发展，新的药物设计方法和技术也将不断涌现，学科内容将随之不断提升。因此，本教材不可能包罗万象，涵盖药物设计的每一个细节。我将乐意看到，随着学科的不断发展，本教材以后也能得到不断的修订和完善，以满足大家学习和研究的需求。

中国科学院院士

中国科学院上海药物研究所研究员

2019年9月14日于上海

前言

传统上，科学研究方式大体可分为理论研究和实验研究两类。理论研究就像数学或者理论物理学一样，只需要一张纸、一支笔就可以进行；而实验研究则像化学或者生物学一样，一般需在试管或者瓶瓶罐罐中进行，许多时候实验条件还很苛刻，难以达成。进入21世纪以来，随着计算机科学技术的快速发展，高性能计算已进入人们日常生活，以高性能计算为基础的计算机模拟已逐渐发展成为第三类科学研究方式。所谓计算机模拟，是指将需要在试管中进行的化学或生物学实验（其它学科类推），先在计算机虚拟现实的条件下进行仿真预演，以评估将要进行的实验是否会按预期设想进行，并得到预期结果。如符合预期，则可在试管中进一步开展实验，并阐明其微观机制；如不能进行，则分析原因，并进行新的实验设计，以避免实验损耗。因此，计算机模拟得到了越来越广泛的应用，并已全面介入新药研发的各个阶段。2013年诺贝尔化学奖授予三位计算化学家，这充分证明了计算机模拟已与瓶瓶罐罐中的实验研究同等重要了。现在已进入信息时代，大数据与人工智能无处不在，因此，学习计算机模拟技术，对于解决化学和生命科学中的重大问题，对于新药研发，具有十分重要的意义。

药物分子设计是一种典型的计算机模拟。因为药物分子看不见、摸不着，也不能直接拿人体来做实验，因此如何设计既安全又有效的药物分子，任务十分艰巨。通过计算机模拟，可以充分利用前人已累积的海量实验数据，一方面利用人工智能方法发掘数据间的内在联系，建立具有预测能力的计算模型；另一方面可以模拟药物分子在人体内的行为方式和作用机制，从而将具有不良性质的候选药物分子尽早排除，提高成功机率。本人自1991年开始，在中国科学院上海药物研究所跟随陈凯先院士和嵇汝运院士学习计算机辅助药物设计，之后一直从事计算机辅助药物设计相关的科研与教学工作，迄今已有近三十个年头。本人参与和见证了药物设计学在我国的发展和壮大过程，熟悉药物设计学的前沿领域。尤其是从教十六年来，已先后指导了十几位博士生及四十几位硕士生毕业，对药物设计学已有较深刻的理解和认识。

华东理工大学药学院由华东理工大学与中国科学院上海药物研究所合作办学，于2004年9月成立，本人参与了学院初创和学科建设工作，并从建院伊始就确定药物设计学为我们的特色学科方向。我们2005年获批设立药学本科专业，2006年获得药学一级学科硕士学位授予权和药物化学二级学科博士学位授予权，2009年获批设立药学一级学科博士后科研流动站，2011年获得药学一级学科博士学位授予权。我们在最初的药学本科专业课程设置中就将“药物设计学”确定为主干必修课程，并从制药工程专业2004级和2005级中分别选拔11人和12人组建了药学班，从2006年秋季开始试讲药学专业课程。药物设计学放在药物化学和药理学课程之后，在大三下学期即2007年春季开始授课，配套有药物设计实验，至2019年已连续为13届药学专业学生授课。本课程于2007年3月获得校精品课程立项建设，2010年9月获得上海市重点课程立项建设，现已成为华东理工大学药学专业的特色课程。十三年来，我们编写了课程讲义供同学们使用，也选用过几种《药物设计学》教材。但总感觉目前已有的教材尚存在一些不足，难以满足我们的教学需求。一个主要原因就是这些教材都以传统药物设计知识为主，而现代计算机辅助药物设计内容比较陈旧，分量也不够多，这与相关主编几乎都是药物化学家有关，没有直接从事计算机辅助药物设计研究的经历。同时，本人经过十三年的本科教学实践，授课内容也得到不断优化和完善。本人已深刻体会到，要系统学习药物设计学课程，需要学习哪些基础知识，又需要具备什么实践技能，尤其是需要加强基于计算机模拟的药物设计学内容教学，才能适应时代发展的需要。因此，我决心根据自己的讲课心得和体会，编写一本以计算机辅助药物设计为主要内容的本科教材，兼顾传统药物设计知识。目的是让学生熟悉计算机辅助药物设计的基本方法和技能，能自己动手开展简单的药物设计研究。

由于平时忙于教学和科研，前些年还承担有学院管理任务，因此本书写作断断续续，已历时八年之久。由于近年来大数据和人工智能在新药研发中的应用越来越广泛，我感到了时间的紧迫，因此最近一年多来，我的主要任务就是写作本书，直到最近完成了全部书稿的写作。为了与时俱进，我在书稿中增添了大数据和人工智能的相关内容，以满足同学们对新知识学习的渴望。在写作过程中，我也查阅了大量最新原始文献，趁机完成了自己对药物设计学的知识更新。当前，我国新药研发正处在从Me-Too、Me-Better药物向原始创新（First-In-Class）药物转变的关键时期，各大制药企事业单位纷纷设立药物设计部门，急需更多能从事计算机辅助药物设计的专门人才，希望本书的出版能部分满足这种需求，药物设计学在人工智能时代必将大放异彩。

本教材的内容特色是：基于大数据和人工智能技术，突出计算化学和化学信息学、计算生物学和生物信息学方法对现代药物发现的指导作用，强调从源头入手、全程参与进行创新药物设计。同时，我们也强调从基本概念入手，首先介绍药物设计所需要的基本知识，然后介绍计算机辅助药物设计的基本方法和技能，最后介绍应用实例。整体内容力求深入浅出，写作语言力求浅显易懂。尤其是其中的信息学基础、靶标预测、先导化合物发现和优化、药代动力学与毒性预测等章节，大量融入了我们自己的科研成果，也是其它同类教材所缺乏的内容。

在本书写作过程中，本人得到了化学工业出版社的大力支持，以及上海市新药设计重点实验室众多老师和研究生的热忱帮助。其中刘桂霞教授参与了第3章的初稿写作，李卫华教授参与了第7章和第9章的初稿写作，程飞雄博士（现为美国Case Western Reserve University助理教授）参与了第4章和第6章的初稿写作；此外，写作过程中我还参阅了沈杰、李璀、许哲军、初燕燕、胡国平、程飞雄、李晓、张臣、程建昕、李杰、吴曾睿、杨弘宾、蔡迎春等历届同学的博士学位论文相关内容，以及沈喨喨、方菁、邝光林、陈雷、徐聪颖、卞汉平、陈英杰、蔡金亚、孙丽霞、范德方、曹倩倩等同学的硕士学位论文，在此一并表示感谢！特别感谢恩师陈凯先院士从百忙之中抽出时间，阅读本书初稿，提出宝贵意见和建议，并欣然作序，这是对学生的莫大鼓舞和支持！

本书除了可作为药学及相关专业的本科生教材外，也可作为药学及相关专业的研究生教材，还可以供从事药物设计、药物化学、化学生物学、农药设计、生态环境毒理、化学品风险评估等研究的科研人员参考。最后，由于药物设计学发展太快，许

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