真实世界研究指南：2018版pdf/doc/txt格式电子书下载

书名：真实世界研究指南：2018版pdf/doc/txt格式电子书下载

推荐语：

作者：吴一龙,陈晓媛,杨志敏等编

出版社：人民卫生出版社

出版时间：2020-03-01

书籍编号：30617764

ISBN：9787117287296

正文语种：中文

字数：19975

版次：1

所属分类：科学新知-医学

版权页

图书在版编目（CIP）数据

真实世界研究指南：2018版／吴一龙，陈晓媛，杨志敏主编．—北京：人民卫生出版社，2019

ISBN 978-7-117-28729-6

Ⅰ．①真…　Ⅱ．①吴…②陈…③杨…　Ⅲ．①医学-数据处理-指南　Ⅳ．①R319-62

中国版本图书馆CIP数据核字（2019）第142739号

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真实世界研究指南（2018版）

主　　编：吴一龙　陈晓媛　杨志敏

出版发行：人民卫生出版社有限公司
　　　　　　　人民卫生电子音像出版社有限公司

地　　址：北京市朝阳区潘家园南里19号

邮　　编：100021

E - mail：ipmph@pmph.com

制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司

排　　版：人民卫生电子音像出版社有限公司

制作时间：2020年3月

版 本 号：V1.0

格　　式：mobi

标准书号：ISBN 978-7-117-28729-6

策划编辑：潘雪

责任编辑：潘雪

打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ @ pmph.com

注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。

编委会

执笔专家（以姓氏汉语拼音为序）

程　颖　陆　舜　宁　毅　唐智柳

田志钢　王　洁　吴　婷　徐晋小

夏素琴　余秋琼　周　清

指南编委会专家成员（以姓氏汉语拼音为序）

方维佳　高　培　谷成明　马　飞

毛　磊　王学兴　阎　昭　张博恒

朱　昊　周脉耕　钟文昭

前言

毫无疑问，随机对照试验是目前获得最强临床证据的最有效方法。

毫无疑问，由于严格的入选要求，随机对照试验得出的证据并不能完全代表真实世界的这一人群。

临床实践，就是临床的真实世界。临床世界的这一个人，可能不等同于随机对照试验的那一群人……

于是，当我们推荐一个随机对照试验的证据用于治病救人，我们仍需小心翼翼地提醒：证据，需要在临床实践这一真实世界进一步地验证。

有一个概念需要厘清，临床真实世界数据来自于临床医生每天的病例积累，即使长年累月，病例成千上万，它仍然是数据而不是证据。

数据就是数据，证据，却是在数据基础上的升华。

数据难以成为临床决策的依据，证据却是决策的最好依据。

那么，数据如何转化成证据？

一位临床医生每天做的临床工作，可能是数据，也可以是证据，关键在于方法。

于是，获得真实世界证据研究的方法学应运而生。

这一本《真实世界研究指南（2018版）》，由中国胸部肿瘤协作组（CTONG）具有丰富临床试验经验的专家，联合制药工业界从事这一方面工作、具有丰富实践经验的研究者和统计专家，历经两年的切磋、争辩、讨论、修改，终成此稿，并由医药卫生界最负盛名的人民卫生出版社出版，权威性和实用性可见一斑。

当我们站在时间长河的这一节点，你拥有这本小册子，就如同获得了开启明天的钥匙，那，是一个多么五彩缤纷的世界啊！

吴一龙

2019年6月29日

于合肥到天津的高铁上

1.背景

近年来，国内外对真实世界研究（real world study，RWS）的关注度日益增加。首先，从政策层面看，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版^［1］，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策的态度。国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）也于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》^［2］，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于RWS范畴。

其次，从医疗大环境看，医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。各级医疗机构、医保部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据库的电子化，以及各种电子设备的普及，各级数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行真实世界研究的可能性。

另外，患者、医生、医疗保险提供方、监管者以及政策制定者都在努力寻求各种来自于特定人群药品使用的准确信息。而RWS则将成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。

虽然RWS越来越多受到各方的重视，但因目前大多医疗数据分布零散，没有进行系统性的收集和结构化处理，RWS所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多，对研究设计和统计方法的要求比传统研究更高。更重要的是，我国目前尚没有系统性的指南对RWS提供建议和指导，故如何帮助中国研究者更好地开展RWS研究，提高RWS质量，是编写本指南的初衷。本指南为国家重点研发计划项目（项目编号：2016YFC1303800）和国家公益性行业专项（项目编号：201402031）。

2.几个重要概念的关系

2.1　真实世界证据与真实世界数据

真实世界数据不等同于真实世界证据。真实世界数据通过严格的数据收集、系统的处理、正确的统计分析以及多维度的结果解读，才能产生真实世界证据。美国FDA在评估真实世界数据能否成为真实世界证据时需要看其数据的质量，包括真实世界数据与其结果的相关性以及可靠性等^［1］。

2.2　真实世界研究与随机对照临床试验

RWS是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究，与随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）是互补的关系，并不对立。RWS和RCT一样，都需要科学合理的研究设计、研究方案以及统计计划。另外判断RWS和RCT的标准不是试验设计和研究方法，而是研究实施的场景^［3］。RWS数据源自医疗机构、家庭和社区等，而非存在诸多严格限制的理想环境。RWS与RCT相比，各具特点，详见表1。

表1　随机对照临床试验与真实世界研究区别

3.真实世界研究的思路与流程

RWS的开展须从临床问题的确定、现有数据情况的评估切入，采用既往回顾性数据或是前瞻性采集数据，进一步到研究设计的选择以及统计分析方法的确定、数据的管理、统计分析、结果解读和评价，以及根据需求判断是否加入事后分析（post hoc analysis）等步骤（图1）。由于RWS可能存在一些内在的偏倚（bias），这些偏倚可能限制了真实世界数据在因果关系上的推理和解读。因此，为了减少潜在的偏倚，需要谨慎而周密的研究设计，并且应该确定研究问题后尽早开始制定研究方案和统计分析计划。

图1　真实世界研究的思路与流程

4.临床问题的确定和研究设计常见类型

RWS通常会围绕着病因，诊断，治疗，预后及临床预测^［4］等相关的研究问题展开。病因研究主要是研究危险因素与疾病之间的关系，并研究引起人体发病的机制，如研究幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的关系。诊断研究主要是研究某类新方法对特定疾病诊断的准确度研究，以判断新诊断方法的临床价值。治疗性研究主要是研究某类治疗方案对特定疾病的疗效及副作用研究。主要包括两方面：①治疗方案对特定疾病的疗效研究；②治疗方案的不良反应研究。预后研究是对疾病发展的不同结局的可能性预测以及与影响其预后的因素研究，主要包含三大类：①对疾病的预后状况进行客观描述；②对影响预后的因素进行研究；③对健康相关生活质量的研究。临床预测研究则是寻找出最佳的对疾病诊断或疾病转归的预测指标或症状等，主要包括诊断预测研究和预后预测研究。除上述研究外，RWS也会涉及药物经济学研究等其他研究类型。

RWS包括观察性研究和试验性研究。其中观察性研究进一步分为描述性研究（病例个案报告、单纯病例、横断面研究）和分析性研究［（巢式）病例对照研究、队列研究］，试验性研究即实效性临床研究（pragmatic randomized clinical trial，PRCT）。除此以外，一些新型的研究设计如病例交叉设计和序贯设计等也被用在基于现有数据的研究中。表2是常见研究类型对应的临床应用场景及优劣势比较，供参考。

表2　常见研究类型的优劣势比较

续表

续表

5.基于不同数据源的研究要素

5.1　基于现有数据

5.1.1　现有数据利用

现有数据主要包含电子病历（electronic medical record，EMR），电子健康档案（electronic health record，EHR），医保数据（claims data），出生死亡登记，公共健康监测数据以及区域化医疗数据等。这些数据数量非常庞大，但由于数据的采集并非为某特定研究目的而设计，数据分散，异质性高，数据的完整性及准确性也存在一些问题。另外医保数据一般由各级政府机构掌握，可及性较弱。

5.1.2　数据可行性评估

数据可行性评估首先基于待研究的临床问题，确定主要研究变量比如待研究的治疗措施，关键基线信息，主要研究结局包括患者主要人口统计学特征、患病史、并发症、合并症和实验室指标等关键数据是否存在；其次对缺失数据的数量和类型的影响进行全面评估，包括主要研究变量及其他相关研究变量，可以通过抽样或全数据集来检查关键变量的数据缺失程度和模式来实现。另外还需进行数据质量评估：包含数据的准确性，可靠性，完整性及可溯源性等评估。

5.2　基于前瞻性数据

5.2.1　前瞻性数据

前瞻性数据主要包括如临床试验的补充数据，实效性临床研究，注册登记研究（registry），健康调查，公共健康监测等，该类数据在收集之前已确定具体的研究目的，需要收集的数据也很明确，故数据比较规范比较标准，完整性准确性比较好。

5.2.2　研究设计的考量

基于前瞻性数据的RWS一般采用队列研究的设计，队列研究的展开首先起始于要研究的问题，基于健康结果的病因或者风险因素的假说，通过对研究对象的追踪，观察不同群组健康结局的发生情况，进而建立暴露因素和健康结局的联系。

临床研究中，往往有计划地招募患者参加，进而随访患者疾病的复发、好转、痊愈、死亡等，研究不同的治疗或者某些疾病特点是否和不同疾病结局的相关关系。前瞻性队列研究的样本量和随访时间同样重要，研究的样本量越大，随访的时间越长，观察到的健康结局数量越多。开展前瞻性队列研究的主要考虑因素有以下几点：

●研究人群的选取

疾病注册或患者注册登记就是系统性地收集某些特点的患者，比如某些诊断、治疗或疾病症状等，这样的登记研究可能使用患者的病历记录和相关信息，而不是所有的可以获得的庞大的数据。不同的疾病注册登记的样本量或者收集信息的深度和广度可能是不一样的，可能是一个单中心或多中心的研究。考虑到不同的研究目的和执行的可能，这样的研究也可以设定一些入排标准。一般来说，严格的入排标准，是为了加强研究本身的内部有效性（internal validity），宽泛的入排标准，会提高研究结果的广泛代表性或外推性（external generalizability）。可能很难做到研究结果的内部有效性和外推性两全其美，在设计阶段，如何入选患者需要在临床医生和流行病学家等合作下共同完成评估资源和操作的可能性，平衡研究的内部有效性和外部可推性。

●基线调查的研究内容尽量丰富完整

前瞻性队列研究的基线研究，本身也是一个横断面的研究。在计划和展开研究早期阶段，可以考虑是否要利用横断面信息，一方面回答具体的科学问题，提示未来继续研究的基础；另一方面，也是对数据的可行性和部分数据质量的检验。在这一分析过程中，应该特别关注对主要暴露因素，甚至暴露水平的测量和评估。例如主要暴露因素效度的研究（validation study），为未来的主要研究目的的分析奠定质量基础。另外，在考虑收集主要研究暴露因素和相关基线数据之外，应该考虑未来研究拓展的潜在可能性，尽可能收集丰富完整的数据。这样的基线数据会定义患者在研究基线时间点更多的暴露因素和暴露水平，使验证研究假说或研究其他问题成为可能。最后，基线信息的完整采集，对于在后续分析阶段控制偏倚和混杂有重要的作用。

●样本量和研究深度的平衡

有些情况下，前瞻性队列研究限于研究条件，研究某些科学问题受限于样本量小，没有足够的把握度来验证假说，在这种情况下，鼓励多个群组研究的共同研究（c

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