碳青霉烯类药物临床应用精要pdf/doc/txt格式电子书下载

书名：碳青霉烯类药物临床应用精要pdf/doc/txt格式电子书下载

推荐语：全面、客观、透彻解读碳青霉烯类药物，对抗耐药性，指导抗感染临床实践。

作者：刘又宁著

出版社：人民卫生出版社

出版时间：2019-08-01

书籍编号：30611705

ISBN：9787117284929

正文语种：中文

字数：233811

版次：

所属分类：科学新知-医学

版权页

图书在版编目（CIP）数据

碳青霉烯类药物临床应用精要／刘又宁主编．—北京：人民卫生出版社，2019

ISBN 978-7-117-28492-9

Ⅰ．①碳…　Ⅱ．①刘…　Ⅲ．①抗菌素-临床应用　Ⅳ．①R978.1

中国版本图书馆CIP数据核字（2019）第095363号

人卫智网　www.ipmph.com　医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台

人卫官网　www.pmph.com　人卫官方资讯发布平台

版权所有，侵权必究！

碳青霉烯类药物临床应用精要

主　　编：刘又宁

出版发行：人民卫生出版社有限公司
　　　　　　　人民卫生电子音像出版社有限公司

地　　址：北京市朝阳区潘家园南里19号

邮　　编：100021

E - mail：ipmph@pmph.com

制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司

排　　版：人民卫生电子音像出版社有限公司

制作时间：2020年2月

版 本 号：V1.0

格　　式：mobi

标准书号：ISBN 978-7-117-28492-9

策划编辑：张春月

责任编辑：刘小蔓

打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ @ pmph.com

注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。

前言

碳青霉烯类抗生素属非典型β-内酰胺，它具有抗菌谱广、对大多数β-内酰胺酶稳定、不易被水解、不良反应相对较少的特点，是迄今为止最优秀的抗菌药物之一。

20世纪70年代中期，默克公司开发出碳青霉烯类药物最初品种——硫霉素，后经修饰改造增加了其稳定性，在1985年诞生了至今仍在临床广泛应用的亚胺培南。此后又相继有帕尼培南、美罗培南、比阿培南、厄他培南、多尼培南、替比培南等上市，并且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA）效果显著的托莫培南、阿祖培南等也正在研发中。

碳青霉烯类药物成功上市30余年来，主要对某些耐其他药物的革兰氏阴性菌导致的严重感染发挥了无可替代的作用，拯救了无数的生命，在人类抗感染事业上留下了辉煌的纪录，其功不可没。在早期应用的20年间，很少发现临床致病菌对碳青霉烯类药物产生获得性耐药。但近年来，耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等都明显增多，并有在全世界扩散蔓延的趋势。对个别耐药细菌导致的感染，碳青霉烯类药物已从昔日的“手到病除”，衍变成今日的“屡试不果”。之所以会这样，不得不说与临床医生没有很好地掌握碳青霉烯类药物适应证和药物特点、过于盲目地应用该类药物有关。

在新抗菌药物的研发远远落后于细菌耐药发展的现今，保护好如碳青霉烯类药物这样优秀的抗菌药物，进一步发挥其潜力，使其在更长的时期内继续造福于人类，是我们医务工作者不可推卸的责任。

在“国家卫生健康委员会抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会”的督促与钟南山院士亲自指导下，我们编制了本书。其主要目的就是让读者对碳青霉烯类药物的基本特性与临床最新进展能有全面、客观、透彻的了解，并用来指导抗感染临床实践。

刘又宁

2019年2月

第一章　碳青霉烯类药物研发历程与结构特点

碳青霉烯类药物是抗菌谱广、抗菌活性较强的非典型β-内酰胺类抗菌药物，主体结构与青霉素类的青霉环相似，区别在于以碳原子替代了噻唑环上的硫原子，且C-2与C-3之间以不饱和双键相连，C-6位羟乙基侧链为反式构象。由于结构的优化，碳青霉烯类具有比青霉素类和头孢菌素类药物抗菌谱更广、抗菌活性更强和对β-内酰胺酶高度稳定的特点。

一、碳青霉烯类药物的研发历程

20世纪70年代中期，德国默克公司在筛选作用于细菌细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从卡特利链霉菌（Streptomyces cattlelya）发酵液中分离得到了第一个碳青霉烯类化合物硫霉素。硫霉素具有与细菌细胞外膜青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合的能力，通过阻碍细菌细胞壁黏肽合成，进而造成细菌胞壁缺损，菌体膨胀，细胞渗透压改变并导致细胞溶解。硫霉素对多种细菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和脆弱拟杆菌等）产生的多数β-内酰胺酶［如超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）、AmpC酶等］稳定，使其最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentrations，MIC）较青霉素类和头孢菌素类明显下降，抗菌活性更强。因此，兼备强大杀菌作用且对β-内酰胺酶稳定的硫霉素是第一个严格意义上的碳青霉烯类抗菌药物，也是后来所有碳青霉烯类抗菌药物的始祖和合成“母板”。1976年，在第16届抗微生物制剂及化疗跨学科国际会议上，硫霉素的强大抗菌能力和对β-内酰胺酶的稳定性被公开报道，碳青霉烯类抗菌药物首次进入公众视野。但受到自身结构不稳定（pH 8.0即可水解）和当时纯化技术的影响，硫霉素的产量始终很低。种种不利因素敦促科学家们寻找结构与产量更加稳定的替代物，基于硫霉素的衍生物被寄予了更高的期望。

1977年，默克公司基于对硫霉素半合成结构修饰后的第一个N-亚胺甲基衍生物专利获批，即亚胺培南（imipenem）。1985年上市后，至今仍是临床使用广泛、评价较高的品种之一。1994年，另一个与亚胺培南结构相似的碳青霉烯类抗菌药物帕尼培南，由第一三共株式会社研制成功并在日本率先上市。与硫霉素相同，这两种衍生物均显示出对PBPs的高亲和力和对β-内酰胺酶的稳定性，自身结构更加稳定。然而，亚胺培南可被源于肾小管上皮细胞刷状缘膜的脱氢肽酶（DHP-1）分解，帕尼培南虽然对DHP-1稳定，但易在肾皮质蓄积而导致肾毒性，因此两者必须分别与DHP-1抑制剂西司他丁或促排剂倍他米隆联合使用。同年，新一代碳青霉烯类抗菌药物美罗培南（meropenem）由住友公司成功研发并率先在意大利上市。随后，比阿培南（biapenem）、厄他培南（ertapenem）、多尼培南（doripenem）、替比培南（tebipenem）分别由惠氏、默克、盐野义和明治公司研发并先后在美国和日本上市，均获得了较高的临床评价（表1-1）。新一代碳青霉烯类抗菌药物的最大特点是在C-1β位点引入了甲基，这种修饰使得新型碳青霉烯类药物对DHP-1的稳定性大大提高，均可单独使用。

表1-1　已上市的原研碳青霉烯类药物

二、碳青霉烯类药物的化学结构特点与构效关系

（一）碳青霉烯类药物结构与对β-内酰胺酶稳定性的关系

碳青霉烯类抗菌药物的广谱高效作用与其结构特点有关。青霉素类的C-6位和头孢菌素类的C-7位为β-顺式结构，易被β-内酰胺酶水解，而碳青霉烯类噻唑环中的硫原子被碳原子取代，2位、3位之间以不饱和双键相连，特别是C-6位为反式α-羟乙基侧链，空间位阻增大，更增加了其对β-内酰胺酶的稳定性，目前上市的碳青霉烯类药物均具有此反式构象（图1-1）。

图1-1　碳青霉烯类、青霉素类及头孢菌素类母核比较

（二）碳青霉烯类药物结构与抗菌活性和自身稳定性的关系

将C-2位进行结构修饰并引入杂环取代基是近年来碳青霉烯类抗菌药物结构改造的热点方向。C-2位取代基的不同直接影响碳青霉烯类药物的抗菌活性，主要有硫取代（如美罗培南、厄他培南、多尼培南）、碳取代（如CP-5609）和三稠环碳青霉烯（如GV-118819）等方式。其中硫取代，特别是以引入吡咯烷硫醚侧链最为常见。如在C-2位侧链吡咯烷的C-5位中引入一个或多个氨基或胍基，会显著增强对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA）和泛耐药的铜绿假单胞菌的抗菌活性，如研发中的托莫培南CS-023就建立了这种结构。改变吡咯烷环上的取代基更是增强碳青霉烯类药物与细菌PBPs的亲和力和自身稳定性的常见手段，如羟乙基和芳杂族能增强对DHP-1的稳定性和抗革兰氏阴性菌活性，酰胺杂环可增强抗革兰氏阳性菌活性，胍基和苯环可提高对葡萄球菌属的活性等。近年来，人们又发现C-2位引入噻唑环比吡咯烷具有更好的抗MRSA活性，如SM-17466、SM-197436、SM-232721等，这可能与噻唑环较弱的碱性以及环中存在硫原子提高了药物的脂溶性有关。此外，C-2位引入双环能增强对β-内酰胺酶的稳定性，如厄他培南；引入二硫代氨基甲酸酯衍生物或以碳-碳键与脂溶性含氮稠环相连，并在稠环上引入含有季铵离子的化合物，也可明显提高抗MRSA的活性，如ME-1036。

C-3位取代基的碱性强弱也会影响碳青霉烯类抗菌药物的自身稳定性。碱性越强，药物的稳定性越差，碱性越弱，则稳定性越好，降低C-2、C-3位取代基的碱性可以提高化合物分子自身的稳定性。与硫霉素C-3位的氨基相比，亚胺培南（解离常数pK_a=9.9）、美罗培南（pK_a=7.4）、帕尼培南（pK_a=10.9）的C-3位均为氨基酸取代物，侧键碱性大大降低，稳定性明显提高。

（三）碳青霉烯类药物结构与对DHP-1稳定性的关系

与亚胺培南相比，新一代碳青霉烯类药物，如美罗培南、比阿培南、厄他培南、多尼培南等通过在C-1β位引入甲基，使对DHP-1的稳定性显著增强，同时也部分提高了抗革兰氏阴性菌的活性。亚胺培南C-1β位无甲基，易被DHP-1水解进而破坏β-内酰胺环而致其失效。因此需要加入作为DHP-1抑制剂的西司他丁可阻止其在肾内代谢，提高药效并减少肾毒性。帕尼培南与亚胺培南不同，尽管其对DHP-1稳定，但易在肾皮质中蓄积，单独使用时有明显的一过性肾毒性，因此需要与倍他米隆共同使用以促进其肾排泄。

（四）碳青霉烯类药物结构与毒性的关系

肾毒性和神经毒性（主要为诱导痉挛及癫痫发作）是碳青霉烯类药物最常见的不良反应，目前认为与C-2和C-3位侧链结构、氨基的碱性强度、羧基-碱基的距离及氨基团周围的空间等因素有关。如C-2位是否存在氨基决定了药物的碱性的强度，碱性越强，肾毒性及中枢神经毒性则越大。另外，碳青霉烯类药物的神经毒性也与其特异性结合抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的能力有关，亚胺培南对GABA的亲和力最高，是其神经系统不良反应发生率较高的原因之一。

（五）常用碳青霉烯的主要结构特点

常用碳青霉烯的主要结构特点如图1-2所示，其中亚胺培南分子式为C₁₂H₁₇N₃O₄S·H₂O，相对分子量317.36Da。亚胺培南是在硫霉素结构的基础上，将C-3位末端的氨基改造成为N-甲酰亚胺衍生物，从中得到稳定性较好的，第一个应用于临床的碳青霉烯类药物。亚胺培南对细菌PBPs及其亚型的高度亲和无特异性，对临床上常见革兰氏阴性需氧菌、革兰氏阳性需氧菌（对MRSA无效）及厌氧菌均具有良好的杀菌活性。

帕尼培南分子式为C₁₅H₂₁N₃O₄S，相对分子量339.41Da，是C-2位上有乙酰亚胺吡咯环结构的碳青霉烯类药物，主要作用于PBP-2与PBP-3。帕尼培南对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对包括金黄色葡萄球菌（对MRSA无效）的革兰氏阳性菌和包括铜绿假单胞菌的革兰氏阴性菌引起的感染均显示出广泛、良好的疗效，对厌氧菌也有较好的活性，其抗菌作用与亚胺培南基本等同。

图1-2　国内常用碳青霉烯类药物的结构特点

美罗培南分子式为C₁₇H₂₅N₃O₅S，相对分子量383.46Da。C-1β位的甲基，增强了美洛培南对DHP-1的稳定性和抗革兰氏阴性菌活性。与亚胺培南相比，美罗培南在C-2位引入了吡咯烷-3-硫基。有研究认为，吡咯烷-3-硫基与碳青霉烯类药物的PBPs（特别是PBP-3）的亲和力有关。如亚胺培南主要作用于大肠埃希菌的PBP-1、PBP-2、PBP-3、PBP-4、PBP-5和PBP-6及铜绿假单胞菌的PBP-1、PBP-2、PBP-4和PBP-5，使细胞破裂后形成内毒素较少的球状体。而美罗培南主要作用于大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的PBP-1、PBP-2和PBP-3，使细胞破裂后形成丝状体变或芽状突起的原生质变。

厄他培南分子式C22H25N3O7S，相对分子量为475.515Da，是相对窄谱（对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等非发酵菌无效）、长效

....